中药免疫调节剂临床研究进展贾晓周 [复制链接]

我国是一个拥有数千年中药研究历史的大国，且中药的种类及数目繁多，在中国古代就一直用中药治疗疾病，并传承至今，经历了数千个春夏秋冬成就了今天的中药历史。其中有很多中药都具有良好的免疫调节作用，多种补益类中药如冬虫夏草、灵芝、黄芪、人参、当归、枸杞等以及清热解毒类中药如金银花、侧柏叶等。研究表明虫草多糖，一种由冬虫夏草菌丝体提取纯化药物可以明显提高经过LPS诱导的小鼠IgM的生成。小鼠服用金银花黄酮后，其免疫酶活性及抗氧化功能均提升，具有良好的免疫调节功能。本文就围绕具有免疫调节作用的中药主要成分及中药免疫调节作用机理两点作一综述。

1具有免疫调节作用的中药主要成分

1.1多糖类多糖是中草药中常见的一种具有免疫活性的物质，由非常多的单糖分子构成的化合物，主要通过多种直接或者间接途径、多个层次发挥免疫调节作用，如人参、枸杞、鹿茸、虫草、灵芝、香菇、当归、黄芪中均含有丰富的多糖，都具有参与免疫调节的功能。多糖类成分发挥免疫调节作用主要通过增加抗体数目，提高多种细胞活性完成。研究结果表明，免疫抑制犬经过地塞米松诱导后服用香菇多糖，其细胞免疫水平被提高。经过诱导的脓毒症大鼠服用黄芪多糖后其炎症反应减轻，免疫应答增强，其机制可能是抑制NF-κB及TNF-α，从而影响其结果，还可以提高CD4+/CD8+的比值。LAIX等研究发现H22肝癌小鼠在使用不同剂量的黄芪多糖后，不仅可增加脾脏及胸腺指数，血清中IL-2、IL-6和TNF-α浓度也均增加，表明黄芪多糖具有明显抑制肿瘤增长及加强免疫作用。另外，云芝多糖、鼠尾草多糖也具有免疫调节作用，也可发挥抑制肿瘤作用，从一定程度上表明可以从调节机体免疫方面来发挥抑制肿瘤增长作用。

1.2苷类苷类化合物也可以发挥免疫调节作用，如人参、三七、柴胡、白芍、大豆中的苷类都可以发挥免疫调节，增强机体免疫功能。如皂苷是一种复杂的化合物，其主要由皂苷元、糖和糖醛酸组成，在吞噬细胞的吞噬功能、淋巴细胞的转化及抗体和干扰素的产生方面也有明显的促进作用；如癌症患者服用人参皂苷后不仅可增强淋巴细胞转化能力，还可使其体内的IgM2及抗体产生，增强网状内皮系统功能而发挥免疫作用。研究还发现H22肝癌小鼠使用人参皂苷后，存在于人参皂苷中的Rg3可以刺激小鼠免疫器官、增加淋巴细胞增殖及转化，还可增加IL-2、INF-γ等细胞因子的分泌。溶酶体的生成和巨噬细胞酶蛋白合成系统发挥功能也可以通过使用黄芪皂苷而发挥免疫作用。不同剂量雷公藤总苷可显著抑制小鼠脾淋巴细胞的转化，致小鼠胸腺萎缩，具有免疫抑制。小鼠被ConA诱导后服用柴胡皂苷可抑制小鼠T细胞增殖，IL-2、INF-γ、TNF-α等细胞因子也受到影响。

1.3生物碱类生物碱是来源于中草药中的一类含氮有机物，也对机体免疫功能具有一定的调节作用，如苦参碱、长春新碱、钩吻碱、粉防己碱等都具有特殊的生物活性，可以通过增强吞噬细胞功能，调节机体微循环而发挥免疫调节作用。研究表明苦参碱可明显抑制T淋巴细胞酯酶染色率及增强网状内皮系统吞噬功能，抑制免疫低下小鼠的细胞免疫及增强其非特异性免疫。经LPS诱导的B淋巴细胞及ConA诱导的T淋巴细胞在使用钩吻碱后可抑制淋巴细胞增殖作用。

1.4挥发油类挥发油类是中药中一般具有香味的挥发性成分，硫化物、萜类及芳香族化合物为其主要种类。如大蒜、薄荷、当归、桂皮、莪术挥、金线莲等中药均含有挥发油，具有免疫增强作用。如金线莲挥发油含有氮及含硫化合物、含氧衍生物如醇、醛、酮、酚、醚、内脂等多种成分，还还有最主要的萜类、芳香族化合物，小鼠使用金线莲后，免疫活性在金线莲低浓度时表现为作用增强，高浓度时表现为免疫活性减弱，因而小鼠细胞的免疫活性在使用金线莲后具有双向调节作用。此外，实验性结肠炎大鼠使用陈皮挥发油后可以改善小鼠炎症反应，可能与免疫调节有关。莪术挥发油不仅具有行气破血、消积止痛、抗炎、抗病毒作用、还可增强机体免疫和减少血栓形成等作用。

1.5有机酸类中草药中含有很多以金属离子（如钾、钠、钙等）及生物碱结合成盐的形式并且免疫相关的不包括氨基酸的有机酸，以游离形式存在的比较少，大多具有促进及调节机体免疫作用。如景天三七中的羟基桂皮酸、斑蝥酸，女贞子中的齐墩果酸、桂皮酸，山茱萸中的角果酸等。

2中药免疫调节作用机理

2.1中药的免疫促进作用

2.1.1中药对免疫器官的促进作用免疫器官是机体发生免疫反应和执行免疫功能的组织机构，免疫器官质量与免疫功能密切相关。试验性雏鸡在使用中药免疫增强剂后，雏鸡的胸腺、法氏囊和脾脏等免疫器官质量及淋巴细胞数量显著提升，说明中药免疫增强剂可以不断的促进免疫活性细胞的增殖，促使免疫器官的生长发育，从而更好的发挥免疫调节作用。试验小鼠被诱导成患有梗阻性黄疸疾病后服用黄芪，脾脏、胸腺及淋巴结等免疫器官也恢复，具有机体免疫保护作用。

2.1.2中药对免疫细胞的促进作用中药免疫增强剂对多种免疫细胞有或多或少不同程度的影响；当中药免疫增强剂应用于胸腺淋巴系统时，T细胞被诱导进一步分化增殖，形成效应细胞，最终产生具有免疫性的淋巴因子，促进淋巴细胞总数增加。有些中药免疫增强剂通过诱导干扰素生成来提高NK细胞数量及其活性，从而发挥机体抗感染免疫能力。有研究表明，很多复合中药汤类如加味四君子汤、理中汤等均能不同程度提高免疫器官脾脏NK细胞的活性，从而提高机体的免疫力。

2.1.3中药对免疫因子的促进作用免疫因子是一类小分子蛋白质，中药主要调节机体的免疫功能及参与一些炎症反应。许多中药还可通过网状内皮系统并使其激活来诱生多种细胞因子，从而增加具有免疫细胞因子的数目，达到增强机体免疫功能。研究发现西洋参对IL-6，IL-23A、IFN-α等大多数细胞因子产生上调作用，而对TNF-β及IL-13等少数细胞因子产生下调作用，从而达到增强免疫细胞作用。

2.1.4补体、抗体机体受损后不仅防御系统而且补体系统也受到损害。观察中药对伤后补体系统的作用，有利于进一步了解其作用机制。罗中华等人实验发现单烫组血清对PMN趋化及聚集都明显高于正常(P＜0.05)，说明伤后补体受到活化。介导体液免疫的重要分子如免疫球蛋白也发挥着重要的免疫调节作用。板蓝根多糖等9种中药成分均能提高机体抗体水平。多项研究发现药膳组烫伤小鼠第3、7、14dC3、C4、IgA、IgM、IgG水平均高于肉汤组及常规喂养组小鼠，说明该药膳饮食可以提高补体及免疫球蛋白水平，增强免疫球蛋白的分泌能力，促使机体的体液免疫功能提升。

2.2中药的免疫抑制作用

2.2.1中药抑制炎症反应炎症是机体对外界刺激的防御反应。YuanQY在研究铁线草的抗炎活性中发现，从铁线草中提取的一定浓度的乙醇提取物可明显抑制前列腺素E2、IL-6及TNF的分泌，还可通过抑制NF-κB活性，从而发挥炎症因子免疫抑制作用。

2.2.2中药抑制超敏反应超敏反应又称变态反应，是一种异常的、过高的免疫应答模式；李覃等研究发现青蒿素可减轻迟发型超敏反应小鼠的耳肿胀程度，说明青蒿素可抑制超敏反应的发生。

2.2.3中药对自身免疫性疾病的作用目前自身免疫性疾病数目及种类越来越多，且病程长，难于扭转，如发生于关节对称部位的类风湿性关节炎、难于治愈的系统性红斑狼疮等。WangJ等研究发现实验小鼠应用香豆素类提取物一段时间后，不仅小鼠胰岛数量增加，炎症被控制，还可抑制实验小鼠免疫器官之一的脾脏T淋巴细胞增殖，降低小鼠脾脏、胸腺及胰腺内TLR4（toll样受体4）基因和蛋白的表达水平，以上结果表明，从荨麻属红活麻中提取的香豆素成分具有保护自身免疫性实验小鼠的作用。

2.2.4中药抑制排斥反应临床或实验中当同种异体器官、组织或细胞发生移植时，宿主会发生排斥移植物特异性免疫应答反应。中药免疫抑制剂能抑制器官移植引起的急性排斥反应。于小迪在实验小鼠移植小肠时使用青蒿素衍生物青蒿琥酯，发现青蒿琥酯可使IFN-α及IL-2移植，从而降低其表达，延长移植大鼠的存活时间。

2.3中药的双向免疫调节作用有些中药的某种成分可以发挥免疫增强作用，另一成分还可发挥免疫抑制作用，在免疫调节方面具有双向调节能力。Jordan等发现冬虫夏草能够通过不断的刺激巨噬细胞产生免疫性细胞因子，从而提高免疫细胞的免疫能力。但是冬虫夏草中的该草小部分衍生物如FTY却发挥着免疫抑制作用。Chiba等证实FTY能够促进循环淋巴细胞有选择性的向周围淋巴器官转移，使外周循环的淋巴细胞数量减少，移植物中T淋巴细胞的浸润亦减少，减少免疫排斥反应，最终发挥延长移植物存活时间作用。李刚等研究也发现，实验大鼠被诱导成急性肝功能衰竭后，在进行肝细胞移植时使用新型免疫抑制剂FTY后能显著改善大鼠的肝功能，并减少外周血淋巴细胞的数量。

3、展望

多种原因可导致机体免疫功能紊乱。在机体免疫功能调节方面，西医药主要通过给予机体输入外源性免疫物质来改善患者免疫功能；然而其费用昂贵，长期使用易致机体产生依赖，降低敏感性，其易给机体造成不同程度的功能损害。中药的发展在我国医学史上源远流长，其多为天然药物，具有不良反应小，副作用弱，价格便宜，物产丰富，药效稳定持久等优点。随着中药研究的拓展，发现很多药物具有免疫调节作用，如糖类、苷类、生物碱类、挥发油类、有机酸类等具有免疫调节作用的中药有效活性成分；在治疗疾病的同时增强机体的免疫力，调节机体平衡，纠正免疫功能紊乱；中药对机体的免疫紊乱方面具有双向调节作用，有的中药对免疫器官、免疫细胞、免疫因子发挥促进作用；有的中药却发挥免疫抑制作用，协同机体对抗炎症、超敏反应、自身免疫性疾病、排斥反应等。近年来，中药免疫调节作用越来越受到重视，被众多学者文献争相报道，随着应用更多现代科学技术与方法，中药在免疫调节方面有着十分广阔前景。

然而在中药的研究与开发及临床应用上仍有部分问题需要解决。目前已经有多种中成药在临床广泛运用，如补肺中药汤、益气方、滋阴方、黄芪颗粒、玉屏风颗粒、艾迪注射液、参芪扶正注射、康莱特注射液、生脉注射液等均可以从不同途径调节免疫功能；但无论是体外细胞实验、动物实验研究还是临床研究，对于免疫调节作用机制的研究还不够深入；而且中药复方提取物拥有极其复杂的的化学成分；有的中药具有双向免疫调节作用，应用小剂量时具有免疫增强作用，应用大剂量时则有免疫抑制作用，临床使用过程中其使用量很难有统一标准；中药的疗效也受众多因素的影响；在临床研究方面也缺少多中心、大样本的随机双盲对照试验。

因此，我们应该尽己所能最大限度地充分挖掘中医药宝库，以中医基础理论知识为指导，运用现代医学新技术及方法，联合多学科从多方面，对中医药免疫调节的作用机制进行系统深度的客观评价，并深入研究探讨其作用机制，在中药制作及服用方面采取高效、精准、科学的方法，尽可能多地增加样本量，进行多个中心的随机双盲病例观察研究，进一步评估中药免疫调节的功效，以便可以更好地揭示中药在免疫调节方面的作用。